Anspruchsvoller Weg zum Ziel: Die Verabreichung
Eine der grossen Herausforderungen besteht darin, die RNAs an ihr Ziel zu bringen. Das erfordert geeignete Transportmittel. Zudem muss es gelingen, den vorzeitigen Abbau von RNA zu verhindern.
Noch gibt es verschiedene Hürden, die der erfolgreichen Anwendung von RNAs in einigen Bereichen im Weg stehen. Ihre Instabilität – bedingt durch ihren raschen Abbau durch Nukleasen – erschwert Anwendungen in der medizinischen und landwirtschaftlichen Praxis. Versucht man, durch chemische Veränderungen der RNA deren Stabilität zu verbessern, beeinträchtigt dies oft ihre Bindungsfähigkeit an das Zielmolekül. In der medizinischen Forschung wird denn auch nach Wegen gesucht, wie sich RNAs modifizieren lassen, ohne dass diese ihre pharmakologisch nützlichen Eigenschaften verlieren. Eine weitere Schwierigkeit besteht darin, RNAs zielgenau an ihren Bestimmungsort zu bringen. Eine grosse Herausforderung bleibt auch die Aufnahme in die Zelle: Unsere Zellen sind darauf programmiert, sich gegen das Eindringen von RNAs zu wehren, weil es sich dabei meist um Viren oder andere Bedrohungen handelt. Die Zelle muss dazu gebracht werden, die RNA trotzdem aufzunehmen, indem man sie verpackt, oder mit anderen Molekülen verbindet.
Höhere Erfolgschancen, wenn Zielgenauigkeit keine Rolle spielt
Im Fall der Covid-19-Impfung warf die gezielte Verabreichung insofern weniger Probleme auf als bei anderen RNA-Technologien, weil es für das Immunsystem keine grosse Rolle spielt, wo genau im Körper es auf die RNA stösst. Damit erübrigt sich deren zielgenaue Auslieferung. Gewisse Immunzellen nehmen die RNA auch relativ einfach auf. Anders verhält es sich, wenn es darum geht, die Erzeugung eines bestimmten Proteins stillzulegen oder zu fördern. Dies will man meist nur in bestimmten Zellen oder Geweben erreichen, und die veränderte Genexpression in den falschen Zellen kann zu Nebenwirkungen führen. Dazu muss die RNA zu den entsprechenden Zellen gelangen, ohne dass sie durch Enzyme abgebaut oder durch das Immunsystem eliminiert wird.
Hüllen als Schutz vor dem Abbau
Die Injektion von «nackter» RNA – also von RNA-Molekülen ohne Umhüllung – ist die einfachste Art, RNA in den Körper einzuschleusen. Dieser droht allerdings der rasche Abbau, denn sie wird entweder von Enzymen gespalten, vom Immunsystem erkannt und bekämpft oder über die Nieren ausgeschieden. Das reduziert die Wirkung unverpackter RNA erheblich. Die Fachwelt versucht auf unterschiedliche Weise, die Haltbarkeit von RNAs zu verbessern.
Kleinste fettähnliche Partikel – sogenannte Lipid-Nanopartikel (LNPs) – sind derzeit die am häufigsten verwendeten «Transportmittel» für RNA-Wirkstoffe. LNPs können RNA umschliessen und werden mitsamt ihres Inhalts von den Zellen aufgenommen. In der Zelle löst sich die RNA von dem LNP und wird aktiv. Mit zusätzlichen Hilfssubstanzen wie etwa Cholesterin lässt sich der Eintritt in die Zelle erleichtern. Sowohl das Medikament Patisaran als auch die Covid-19-Impfstoffe Comirnaty und Spikevax verwenden in LNPs gehüllte RNA.
Daneben wird auch an Nanopartikeln aus biologisch abbaubaren Kunststoffen geforscht, die den RNAs ähnlich wie die LNPs den Zelleintritt erleichtern könnten. Sie haben den Vorteil, dass sie grössere RNAs aufnehmen können als die LNPs.
Im Prinzip lassen sich auch Peptide – kleine Proteine – als Transportmittel nutzen, indem bestimmte RNAs (siRNA) sich an sie binden. Nach dem Transport durch die Zellmembran kann sich diese Verbindung wieder lösen. In der Praxis wirft dieser Ansatz allerdings einige Schwierigkeiten auf, die bis jetzt noch nicht zufriedenstellend behoben werden konnten.
Verbunden ans Ziel
Wenn eine RNA – ob umhüllt oder nicht – in die Blutbahn injiziert wird, wird sie im Blutserum durch den Körper gespühlt, bis sie von Immunzellen aufgenommen oder von Enzymen abgebaut wird. Falls die RNA aber stattdessen in einem bestimmten Zelltyp aktiv werden soll, muss sie diese Zellen erkennen und von ihnen aufgenommen werden. Dies kann zum Beispiel dadurch erreicht werden, dass man die RNA an ein bestimmtes Molekül bindet. Wenn dieses Molekül der Zielzelle begegnet, bindet es sich an ein Protein an deren Oberfläche. Wie ein Schlüssel, der im passenden Schlüsselloch gedreht wird, «öffnet» das Molekül die Hülle der Zelle und es wird zusammen mit der RNA in das Zellinnere aufgenommen.
Bisher funktioniert diese Methode vor allem mit siRNAs, die mit dem Molekül N-Acetylgalactosamin (GalNAc) zusammen in Leberzellen aufgenommen werden. Nach weiteren solchen Molekülen wird gesucht. In Frage kommen zum Beispiel auch Aptamere, die an die Oberflächenproteine von gewissen Zellen angepasst wurden.